Kobayakawa Sena era un estudiante de primer año de instituto, era tímido, retraído y había sido recadero de niño. Aprovechando una oportunidad, decide cambiar y se une al American Football club como manager. Sin embargo, Hiruma Yoichi, el capitán del equipo, conocía su habilidad para correr que había entrenado siendo recadero. Hiruma es una persona dominante y desagradabale, y pensaba que Sena podría ser Eyeshield 21, un misterioso corredor con una velocidad de relámpago. ¿Podrá Sena cambiar su forma de ser?